新冠病毒针对单克隆抗体药出现变异进化，需关注免疫低下群体

单克隆抗体是对抗新冠病毒感染的有效药物。然而道高一尺魔高一丈，在单克隆抗体药物大范围普及后，变异快速的新冠病毒已经针对性地出现了相应的进化，具有更强的逃逸能力。

国际权威学术期刊《柳叶刀-微生物》最新一期刊发了一篇来自法国里昂医院的通讯，研究者报告了免疫力低下群体在接受SOTROVIMAB输注治疗后，其体内的新冠病毒变异株奥密克戎出现了变异进化，在刺突蛋白340和337位点发生突变，对SOTROVIMAB产生了极强的抗药性。

SOTROVIMAB由GSK研发，是一种单克隆抗体，可用于治疗严重新冠肺炎患者，适应症包括患有呼吸、心脏、代谢和免疫抑制合并症的患者。此前有研究报告，100名感新冠病毒染德尔塔毒株（DELTA，B.1.617.2)并接受SOTROVIMAB单药治疗的患者中，有4名免疫功能低下患者在刺突蛋白337或340位点中迅速产生了耐药突变。

SOTROVIMAB通过与受体结合域内高度保守的表位结合来中和所有Β-冠状病毒SARBECOVIRUS亚属，包括新冠病毒(SARS-COV-2)、SARS病毒以及与蝙蝠和穿山甲密切相关的冠状病毒等。然而，使用特异性单克隆抗体靶向单个病毒表位需要谨慎，因为在暴露于这些抗体后病毒可能会迅速产生突变，从而产生耐药性。以下几个突变值得关注：S:E340K/A/V和S:P337L/T位置的突变与SOTROVIMAB的中和作用降低100至297倍有关。

鉴于SOTROVIMAB是少数几个对广泛流行的奥密克戎BA.1依旧有效的单克隆抗体，监测这些突变的流行情况至关重要。从2021年12月到2022年3月，法国国家呼吸道病毒中心在里昂地区医院进行病毒常规基因组监测的一部分，研究者在18882个奥密克戎BA.1病毒基因中发现24个存在刺突蛋白340和337位点突变，出现频率为0.13%。在4025个奥密克戎BA.2病毒基因中发现1个有刺突蛋白340和337位点突变，出现频率为0.02%。

这25个携带刺突蛋白P337或E340突变的病毒基因样本对应18名感染者。其中有8名患者有临床数据，都存在在免疫功能低下问题，并在症状发作后0-10天接受了SOTROVIMAB治疗。对于6名接受随访的患者，在SOTROVIMAB输注前他们体内的新冠病毒基因并不存在刺突蛋白337和340位点的突变。但在SOTROVIMAB输注5-18天后，他们体内的新冠病毒以6%-100%的频率检测到带有刺突蛋白337和340位点突变的奥密克戎病毒。

研究者表示，选择抗性病毒逃逸变体的出现与持续SARS-COV-2排毒时间长存在相关性，这些患者排毒周期最长的达到了43天，只有一名患者在第24天输注恢复期血浆后彻底清除了感染。这些结果表明，SOTROVIMAB可以快速选择BA.1和BA.2亚系中337和340位点的突变。这些突变片段很少出现在OMICRON的众多变异毒株中，根据全球最大的病毒序列库GISAID中报告的所有10 042 757个OMICRON序列中，只有2756个病毒基因存在刺突蛋白337和340位点突变，出现频率为0.03%。值得注意的是，这些突变仅在接受SOTROVIMAB治疗的免疫功能低下患者体内被发现。研究者强烈建议评估单克隆抗体作为免疫功能低下患者的单一疗法，因为这存在逃逸突变选择风险。研究者表示，对接受单克隆抗体治疗的免疫功能低下的患者应加强病毒学随访，包括病毒测序和病毒载量评估。

上图显示了对SOTROVIMAB具有高水平抗性的突变。具体来说，SARS-COV-2刺突蛋白的N端结构域(NTD)、受体结合结构域(RBD)和受体结合基序(RBM)，以及在SOTROVIMAB处理后刺突蛋白的RBD。研究者发现者五种突变（S:E340K/A/V和S:P337L/T），分别降低了对SOTROVIMAB的敏感性297、100、200、192和10倍。

此前法国巴斯德研究院在《自然》杂志刊发的研究显示，5种抗体（BAMLANIVIMAB、ETESEVIMAB、CASIRIVIMAB、IMDEVIMAB和REGDANVIMAB）对奥密克戎无效；2种抗体（CILGAVIMAB和ANDINTREVIMAB）对奥密克戎的中和活性比它们对德尔塔的活性降低了约20倍；只有SOTROVIMAB表现尚可，依旧有效，但抗奥密克戎的活性比抗德尔塔的活性降低了约3倍。